破解癌细胞“杀不死”之谜！东亚人常见的基因变异竟是肿瘤的保护神

发布时间：2025-04-05 04:08:03 来源：今日要闻网 作者：清风

▎药明康德内容团队编辑慢性粒细胞白血病（简称CML），也叫慢性髓细胞白血病，是一种起源于骨髓内某些造血细胞的恶性疾病，主要发病于成年人。很多读者可能还对《我不是药神》记忆犹新，电影主人公患的就是这种白血病。片中代表生命希望的“神药”，在现实中就是治疗CML的常用药物伊马替尼（imatinib）。伊马替尼的问世让曾经被视为绝症的CML有了治疗上的重大突破，许多患者得以维持多年疾病缓解。然而在东亚地区的人群中，有一种常见的基因变异会导致CML患者对伊马替尼产生耐药。针对这个棘手的难题，杜克-新加坡国立大学医学院（Duke-NUS）的Ong Sin Tiong教授带领团队最近在《白血病》（Leukemia）期刊发表论文，利用开创性的方法揭示了背后机制，由此提出了针对性的破解方案。根据论文的介绍，东亚地区有12%~15%的人携带一种名为BIM 缺失多态性（简称BDP）的基因变异，这种变异让BIM基因的外显子剪接形式发生改变，产生的BIM蛋白无法在调节细胞凋亡的通路中正常发挥作用。许多癌症疗法，比如前面提到的伊马替尼，可以显著提高癌细胞的BIM蛋白表达，从而诱导癌细胞凋亡。但携带东亚特异性BDP的患者，产生的变异版BIM蛋白却会反过来帮助癌细胞躲避死亡，让癌细胞存活得更久。在这项研究中，为了揭示BDP如何影响白血病的发生发展和治疗，研究团队在CML小鼠模型中引入了人源化BDP，开发了首个携带BDP的人源化动物模型。“这是一项关键创新，使我们能够研究BDP在白血病干细胞和祖细胞中的作用，以及在癌症侵袭中扮演的角色。”Ong Sin Tiong教授以及论文第一作者Yu Mengge博士介绍道。实验结果显示，具有BDP的CML干细胞很少被伊马替尼杀死，存活率是没有BDP的CML细胞的数倍，而且更具侵袭性。进一步利用前沿的遗传学工具和靶向药理学方法，研究人员发现具有BDP的白血病细胞有赖于一种名为MCL-1的蛋白质。这一重要发现为治疗伊马替尼耐药性白血病提供了新的干预途径：将MCL-1抑制剂与伊马替尼结合。新组合的初步实验结果令人鼓舞，杀死耐药性CML细胞的效果显著优于单独使用伊马替尼。研究团队向学术经纬指出，这些发现对于东亚的CML患者来说有双重意义。“我们的研究结果突显了对东亚地区白血病患者进行BDP筛查的必要性。确定BDP状态有助于将患者分为不同的风险类别，使临床医生能够采取个体化治疗方法。此外，针对BDP阳性白血病干细胞中观察到的现象，靶向MCL-1的疗法有可能提高疗效。这种精准医疗方法有望提高东亚地区患者的生存率和生活质量。”值得一提的是，这项研究的意义还远远不止白血病，也将给其他癌症的精准治疗带来启发，因为BIM是各种癌细胞凋亡的核心调节因子。例如在最常见的肺癌类型，也就是非小细胞肺癌，BDP也被发现与靶向疗法的耐药性有关。研究团队表示：“未来，我们计划探索BDP对其他癌症类型的影响，尤其是那些严重依赖BIM调控细胞死亡的癌症类型。我们还将研究它在免疫调节和衰老中的作用，从而扩大我们对其更广泛生物学意义的理解。”这项与杰克逊实验室以及新加坡中央医院Charles Chuah博士合作开展的研究，代表着向理解癌症遗传变异、针对不同患者群体定制治疗迈出的重要一步。参考资料：[1] Yu, M., Nah, G.S.S., Krishnan, V. et al. The BIM deletion polymorphism potentiates the survival of leukemia stem and progenitor cells and impairs response to targeted therapies. Leukemia (2024). https://doi.org/10.1038/s41375-024-02418-0本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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